การศึกษาว่าโปรตีนมีวิวัฒนาการมาอย่างไรในอดีตนั้นไม่น่าจะบอกได้ว่าวิวัฒนาการจะดำเนินต่อไปอย่างไรในอนาคต “ภาพที่เกิดขึ้นคือบทบาทของโอกาสนั้นยิ่งใหญ่มากจนการคาดการณ์ระยะยาวเกี่ยวกับวิวัฒนาการในอนาคตของโปรตีนใดๆ ถือเป็นองค์กรที่มีความเสี่ยงสูง” Thornton กล่าว แต่งานวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้ให้ข้อมูลเชิงลึกว่าโปรตีนในปัจจุบันทำหน้าที่อย่างไรและทำไม
ความพอดี
ตัวรับโบราณ
AN MCKEOWN ET AL/ CELL 2014
ตัวรับสเตียรอยด์โบราณที่สร้างขึ้นใหม่ผูกกับ
ไซต์ DNA ที่เกี่ยวข้องกับสัญญาณเอสโตรเจน (ซ้าย) แต่ไม่ใช่กับตัวรับสเตียรอยด์อีกสองตัว (กลางและขวา) ที่รู้จักโดยตัวรับสเตียรอยด์ที่พัฒนาขึ้นในภายหลัง ตัวรับไม่สามารถจับกับตัวอื่นได้เนื่องจากความไม่ลงรอยกันทางกายภาพกับส่วนต่าง ๆ ของ DNA
ตัวอย่างหนึ่งมาจากงานของ Thornton เกี่ยวกับวิธีที่ไซต์ที่จับกับ DNA บนตัวรับสเตียรอยด์มีวิวัฒนาการไปพร้อมกับเป้าหมายของ DNA ตัวรับที่กระตุ้นด้วยฮอร์โมนทำหน้าที่เป็นปัจจัยการถอดรหัสซึ่งผูกมัดกับส่วนเฉพาะของ DNA เพื่อเปิดใช้งานยีนบางตัว ในปี 2014 ทีมงานของ Thornton ได้รายงานในCellว่ากรดอะมิโนขนาดใหญ่ในโปรตีนจากบรรพบุรุษทำให้ โปรตีนไม่สามารถจับ กับ DNA ที่ตัวรับสเตียรอยด์ในปัจจุบันชื่นชอบ โปรตีนจากบรรพบุรุษชนกับ DNA อย่างเชื่องช้า ไม่สามารถสัมผัสได้มากพอที่จะจับได้จริงๆ ตัวรับได้รับความจำเพาะใหม่เมื่อการกลายพันธุ์ยุติสิ่งกีดขวางเหล่านั้นและแนะนำการปะทะใหม่ซึ่งขัดขวางการเข้าถึงเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันเดิม
นักวิจัยมักไม่สามารถบอกได้ว่าความแตกต่างระหว่างโปรตีนสองชนิดที่เกี่ยวข้องกันแบบใดทำให้พวกมันมีพฤติกรรมแตกต่างกัน แต่การสร้างเส้นทางวิวัฒนาการขึ้นใหม่สามารถชี้ทิศทางที่ถูกต้องได้
Dorothee Kern ซึ่งเป็น เพื่อนร่วมงานของ Theobald
และ Brandeis ได้ใช้การสร้างใหม่ของบรรพบุรุษได้ศึกษาว่า Abl ซึ่งเป็นโปรตีนที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตที่เชื่อมโยงกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด myelogenous เรื้อรังนั้นแตกต่างจากโปรตีน Src ที่เกี่ยวข้องอย่างไร นักวิจัยต้องการทราบว่าเหตุใดยาต้านมะเร็ง Gleevec จึงผูกมัดและปิด Abl โดยไม่ขัดขวาง Src แม้ว่า Src จะมีโครงสร้างที่คล้ายกันมาก Theobald, Kern และเพื่อนร่วมงานระบุกรดอะมิโน 15 ชนิดใน Abl ที่มีความสำคัญต่อการจับ Gleevec กรดอะมิโนมีอิทธิพลต่อการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนระหว่างรูปแบบที่แตกต่างกันสองแบบ ผลการวิจัยที่ตีพิมพ์เมื่อปีที่แล้วในScienceชี้ให้เห็นว่านักวิจัยสามารถพัฒนายาได้ดีขึ้นโดยพิจารณาจากการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเหล่านี้
โปรตีนบางชนิดหรือบางส่วนของโปรตีน อาจมีวิวัฒนาการได้ดีกว่าโปรตีนชนิดอื่นโดยเนื้อแท้ บางส่วนของโปรตีน hemagglutinin ของไวรัสที่พัฒนาอย่างรวดเร็วมีความทนทานต่อการเปลี่ยนแปลงอย่างผิดปกติ Bloom และ Bargavi Thyagarajan ซึ่งเป็นนักวิจัยหลังปริญญาเอกในห้องปฏิบัติการของ Bloom รายงานในปี 2014 ในeLife แอนติบอดีที่ต่อต้านเฮแมกกลูตินินเป็นภูมิคุ้มกันที่ดีที่สุดในการป้องกันไข้หวัดใหญ่ แต่โปรตีนนั้นเชี่ยวชาญในการหลบหนีการตรวจหา
นักวิจัยใช้วิธีการที่ค่อนข้างใหม่ที่เรียกว่าการสแกนการกลายพันธุ์แบบลึกเพื่อสร้างและทดสอบโปรตีน hemagglutinin กับการเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนเกือบทุกอย่างที่เป็นไปได้ – ประมาณ 10,000 ในทั้งหมด – ในไวรัสที่ปลูกในห้องปฏิบัติการ ในโฮสต์ การเปลี่ยนแปลงที่ปิดบังฮีแมกกลูตินินจากระบบภูมิคุ้มกันจะเป็นประโยชน์ แม้ว่าจะไม่มีระบบภูมิคุ้มกันให้ซ่อนตัวจากในห้องแล็บ แต่ไวรัสยังคงรอดชีวิตจากการเปลี่ยนแปลงในส่วนต่างๆ ของเฮแมกกลูตินินที่จะรับรู้โดยระบบภูมิคุ้มกันมากกว่าการเปลี่ยนแปลงไปยังส่วนอื่นๆ ของโปรตีน Bloom และ Michael Doud นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาของเขารายงานมุมมองที่มีรายละเอียดมากขึ้นของโปรตีนและบริเวณที่มีโอกาสมากขึ้นที่จะทนต่อการกลายพันธุ์ทางออนไลน์บน bioRxiv.org ในเดือนเมษายน
การออกแบบวัคซีน
วัคซีนต่อต้านไวรัสไข้หวัดใหญ่ส่วนใหญ่ (ซ้าย) มุ่งเป้าไปที่ส่วนหัวของโปรตีนจากไวรัส hemagglutinin (ขวา)
ไวรัสไข้หวัดใหญ่
ไวรัส: J. HIRSHFELD; โปรตีน: M. DOUD/FRED HUTCHINSON CANCER RESEARCH CTR.
การวิจัยเมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าหัวหน้าของโปรตีนมีแนวโน้มที่จะเกิดการกลายพันธุ์ (สีแดงหมายถึงมีโอกาสมากขึ้น) ในทางตรงกันข้าม ก้านของโปรตีนไม่ตอบสนองต่อการกลายพันธุ์ (สีเหลืองหมายถึงมีโอกาสกลายพันธุ์น้อยกว่า) ดังนั้นจึงอาจเป็นเป้าหมายที่ดีกว่าสำหรับการพัฒนาวัคซีน
นั่นเป็นสิ่งที่ดีสำหรับไวรัส แต่ไม่ดีสำหรับคน ดูเหมือนว่า Hemagglutinin สามารถสะสมการเปลี่ยนแปลงในบริเวณที่ผู้พัฒนาวัคซีนต้องการเหมือนเดิม แต่การค้นพบนี้ยังชี้ให้เห็นว่าวัคซีนไข้หวัดใหญ่ที่ออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายบริเวณที่ทนต่อการกลายพันธุ์ของเฮแมกกลูตินินน้อยกว่าอาจมีแนวโน้มที่จะป้องกันไข้หวัดใหญ่ในแต่ละฤดูกาลมากกว่า นั่นเป็นกลยุทธ์ที่ห้องปฏิบัติการบางแห่งกำลังสำรวจอยู่ โดยมุ่งเป้าไปที่ก้านที่มีการพัฒนาน้อยของโครงสร้างรูปอมยิ้มของเฮแมกกลูตินิน
credit : naturalbornloser.net niceneasyphoto.com olivierdescosse.net olkultur.com patrickgodschalk.com pennsylvaniachatroom.net performancebasedfinancing.org photosbykoolkat.com pillssearch.net plusenplus.net
